顯微 CT 成像在藥物制劑結(jié)構(gòu)分析中的應用

引言

藥物是用于預防、治療、診斷疾病的活性物質(zhì)，需制成一定的劑型才能作用于人體。藥物攸關人民生命安全，因此對藥物制劑的質(zhì)量進行控制和評價至關重要。

制劑的結(jié)構(gòu)影響藥物的療效發(fā)揮，同時也影響制劑的釋藥行為，因此制劑的結(jié)構(gòu)在制劑設計和評價方面發(fā)揮著重要的作用。

藥物制劑結(jié)構(gòu)表征常用的技術(shù)有光學顯微鏡、電子顯微鏡等技術(shù)工具，但這些技術(shù)手段僅能給出制劑的表面特征，無法有效地表征其內(nèi)部特征。X 射線具有波長短、分辨率高和穿透力強等特點，能夠?qū)崿F(xiàn)對樣品內(nèi)部結(jié)構(gòu)進行成像，曝光時間短、效率高，可用于觀察分析多種微觀物理、化學變化以及微納米結(jié)構(gòu)，在生物醫(yī)學、材料科學上有著廣泛的應用。利用顯微 CT 成像研究藥物制劑結(jié)構(gòu)的應用包括：

• 藥物制劑的晶型研究

• 制劑內(nèi)部結(jié)構(gòu)的表征研究

• 制劑涂層結(jié)構(gòu)的無損表征

• 藥物釋放機制研究

圖注：NEOSCAN 臺式顯微 CT 掃描抗過敏藥鹽酸西替利嗪片

本文通過文獻資料摘錄 3 個實際應用案例介紹顯微 CT 技術(shù)在固體制劑藥品領域的應用和功能。

Part 01 利用顯微CT對仿制藥開展一致性評價

昝孟晴等利用顯微 CT 技術(shù)對鹽酸特拉唑嗪片的內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)進行觀察分析，發(fā)現(xiàn)溶出度測定結(jié)果不滿足標準限度要求的樣品與參比制劑相比具有更大的孔隙率。

將溶出度不合格樣品和參比制劑的結(jié)構(gòu)進行對比分析，二者局部孔徑大小分布見下圖。由圖可知，二者的局部孔徑尺寸大多數(shù)都分布在 10~20 μm，平均孔徑大小分布沒有較大差別。

圖注：參比制劑樣品(藍色)和溶出度不合格樣品(橘色)的局部孔徑大小分布

但通過分析制劑的孔隙率(片劑表觀體積中，除原輔料外，內(nèi)部的孔隙占總體積的比例)，發(fā)現(xiàn)溶出不合格樣品的孔隙率遠大于參比制劑，分別為 32.851%(仿制制劑)和 6.545%(參比制劑)，見下圖(圖中白色部分代表主藥和輔料， 紅色部分代表孔隙)。從結(jié)構(gòu)對比結(jié)果推測，溶出度不合格樣品可能是由于孔隙率偏大，因而能迅速吸收大量水分，由于重力作用而沉積在普通溶出杯底部。

顯微 CT 技術(shù)能夠提供藥品固體制劑的高分辨率三維內(nèi)部結(jié)構(gòu)圖像，包括活性成分的分布、空隙、顆粒大小和分布等，這有助于了解藥品的均勻性和質(zhì)量分布。

圖注：參比制劑(左圖)和溶出度不合格樣品(右圖)的三維結(jié)構(gòu)圖

Part 02 顯微CT 中藥制劑結(jié)構(gòu)研究

中藥制劑重視藥輔合一, 其劑型和輔料的運用蘊含著豐富的藥方配比智慧。中藥活性成分從劑型里溶出、釋放受制于制劑的結(jié)構(gòu), 并影響其療效的發(fā)揮。制劑結(jié)構(gòu)的創(chuàng)新是中藥制劑的發(fā)展趨勢, 在以緩控釋制劑和靶向給藥系統(tǒng)等為代表的新劑型發(fā)展過程中, 制劑結(jié)構(gòu)發(fā)揮著重要作用。

微丸壓制片是由可持續(xù)釋藥微丸與適宜輔料混合后壓制成的制劑, 壓片后具有體積小、可刻痕和可分劑量使用等優(yōu)點。使用顯微 CT 無損成像技術(shù)對微丸壓制片的三維微結(jié)構(gòu)與藥物、輔料的空間分布的研究, 有助于進行深度的質(zhì)量評價與控制。

茶堿微丸片 (THEODUR) 為 24h 骨架型緩釋制劑, 微丸在片劑徑向上的分布均勻, 但在軸向上存在明顯的微丸富集區(qū)。片劑內(nèi)部呈現(xiàn) 3 種不同的區(qū)域: 基質(zhì)層、保護緩沖層與載藥微丸, 基質(zhì)層和保護緩沖層并無特定的結(jié)構(gòu), 兩層依次包裹在微丸周圍。基質(zhì)層主要分布有茶堿、蔗糖、乳糖和十二烷基硫酸鈉, 而單硬脂酸甘油酯主要存在于緩沖層 (圖 A)。琥珀酸美托洛爾微丸片 (倍他樂克) 遇介質(zhì)快速崩解成單個微丸, 持續(xù)釋放藥物 24h。其中, 微丸在片劑內(nèi)均勻分布, 且呈光滑球形, 具三層球形結(jié)構(gòu)。此外, 片劑中基質(zhì)并非十分緊實, 基質(zhì)中以及基質(zhì)和微丸之間均有一些空隙, 這不僅有利于片劑在介質(zhì)中快速崩解, 也保證微丸在壓片過程中結(jié)構(gòu)的完整性 (圖 B)。另外, 腸溶型微丸壓制片的結(jié)構(gòu)研究也有報道, 如埃思奧美拉唑微丸片 (耐信)。

圖注：顯微 CT 分析茶堿微丸片

Part 03 顯微 CT 對原輔料粉體結(jié)構(gòu)中藥物晶型的辨別

制劑是由藥物活性成分和輔料組成, 原輔料粉體中的藥物晶型、粉體粒徑及其分布、 配比與規(guī)格直接影響藥物制劑的質(zhì)量。顯微 CT 成像可以避免劑型中輔料的干擾, 準確識別藥物的晶型, 且能無損傷、原位檢測制劑內(nèi)藥物微粒的粒徑及其分布。該方法解決了固體制劑內(nèi)藥物晶體的識別和藥物粒徑及其分布的測定難題, 具有重要應用價值, 為仿制藥一致性評價中原輔料粉體結(jié)構(gòu)的研究提供了新的視角和思路。

例如，Yin 等采用 SR-μCT 研究多晶型混合物中硫酸氫氯吡格雷的晶型, 基于兩種晶型顆粒表面的粗糙度差異, 有效地識別硫酸氫氯吡格雷的不同晶型。

關于臺式顯微 CT

可在不破壞樣品的同時，得到樣品的結(jié)構(gòu)信息（空腔孔隙）、密度信息（組分差異），同時可以輸出三維模型，進行仿真分析。

參考文獻

1. 《采用高分辨顯微成像技術(shù)從藥物制劑結(jié)構(gòu)角度分析鹽酸特拉唑嗪片溶出度測定結(jié)果》昝孟晴，黃韓韓，張廣超，馬玲云，許鳴鏑，牛劍釗*，劉倩*(中國食品藥品檢定研究院，國家藥品監(jiān)督管理局化學藥品質(zhì)量研究與評價重點實驗室）

2. 《結(jié)構(gòu)藥劑學與中藥制劑結(jié)構(gòu)研究進展》楊 婷, 李 哲, 馮道明等(1. 中國科學院上海藥物研究所；2. 江西中醫(yī)藥大學)

3. 《從結(jié)構(gòu)出發(fā)的制劑一致性研究策略》張繼穩(wěn), 孟凡月, 肖體喬(1. 安徽中醫(yī)藥大學藥學院; 2. 中國科學院上海藥物研究所; 3. 中國科學院上海應用物理研究所)

4. 《高分辨三維 X 射線顯微成像在藥物制劑結(jié)構(gòu)分析中的應用》昝孟晴，黃韓韓，南楠等(中國食品藥品檢定研究院，國家藥品監(jiān)督管理局化學藥品質(zhì)量研究與評價重點實驗室)